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Regorafenib(瑞格非尼)

新药编辑:新特药 更新时间:2015-04-08

2012年9月27日,FDA批准了口服药物Regorafenib(瑞格非尼)(Stivarga,拜耳)治疗转移性结直肠癌。Regorafenib是一种新型的多激酶抑制剂,阻断促进肿瘤生长的多种酶。

FDA药物评价和研究中心血液和肿瘤学办公室主任Richard Pazdur博士在发布会上指出,Regorafenib是最近的结直肠癌治疗药物,被证明可以延长病人的生命,在过去两个月来是第二个被批准治疗结直肠癌的药物。8月份,阿柏西普(Zaltrap,赛诺菲 - 安万特)被FDA批准联合FOLFIRI应用。

Regorafenib被批准时同时带有黑框警告,指出可能有严重或致命性的肝毒性。

在这项药物的关键性3期随机试验中,被称为CORRECT试验,Regorafenib组的中位总生存期为6.4个月,而安慰剂组为5.0个月。生存期增加了29%,最初是在2012的胃肠道肿瘤研讨会中报告,这是第一个小分子激酶抑制剂被证明对转移性结直肠癌有效。

在CORRECT研究中,除了标准治疗外,505名病人被随机分配口服Regorafenib 160mg,255名病人进入安慰剂组。患者持续治疗直到疾病进展,死亡或是出现不可耐受的毒性。

除了总生存期改善外,中位无进展生存期也得到改善(2.0 vs 1.7个月),HR为0.493(P<0.000001)。疾病控制率也同样如此(44% vs 15%,P<0.000001)。

最常见的3+级不良反应是手足皮肤反应(17%),疲劳(15%),腹泻(8%),高胆红素血症(8%),高血压(7%)。

STIVARGA (regorafenib)片,口服

美国初次批准:2012

一般描述

Stivarga(regorafenib) 化学名4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl} amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide一水合物. Regorafenib有以下结构式:

Regorafenib是一种一水合物和其分子式C21H15ClF4N4O3 ? H2O和分子量500.83。Regorafenib几乎不溶于水,微溶于溶于乙腈,甲醇,乙醇,和乙酸乙酯和难溶于丙酮。

作用机制

Regorafenib 是一种涉及正常细胞功能和病理过程中多种膜结合和细胞内激酶的小分子抑制剂例如肿瘤发生,肿瘤血管生成,和肿瘤微环境维持。在体外生化或细胞分析,regorafenib或其主要人活性代谢物M-2和M-5,在临床上曾达到的regorafenib浓度抑制 RET,VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,KIT,PDGFR-α,PDGFR- β,FGFR1,FGFR2,TIE2,DDR2,Trk2A,Eph2A,RAF-1,BRAF,BRAFV600E,SAPK2,PTK5,和Abl 的活性。在体内模型中,在一个大鼠肿瘤模型中regorafenib显示抗-血管生成活性,和在一些小鼠移植瘤模型包括一些对人类大肠癌抑制肿瘤生长以及抗-转移活性。

适应症和用途

Stivarga 是一种激酶抑制剂适用于既往曾用基于氟嘧啶fluoropyrimidine]-,奥沙利铂[oxaliplatin]-和伊立替康 [irinotecan]-化疗,一种抗-VEGF治疗,和,如KRAS野生型,一种抗-EGFR治疗过的转移结肠直肠癌(CRC)患者的治疗(1)。

剂量和给药方法

(1)推荐剂量:160 mg口服,每天1次每28天疗程的头21天。 (2.1)

(2)与食物服用Stivarga(一种低脂肪早餐)。(2.1,12.3)

剂型和规格

40 mg薄膜包衣片。(3)

禁忌症

无。

警告和注意事项

(1)出血:对严重或威胁生命出血永久终止Stivarga。(5.2)

(2)皮肤学毒性:中断和然后减低或终止Stivarga取决于皮肤学毒性的严重程度和持久性。 (5.3)

(3)高血压:对严重或不能控制的高血压暂时或永久终止Stivarga。 (5.4)

(4)心脏缺血和梗死:拒给Stivarga对新或急性心脏缺血/梗死和只有急性缺血事件解决后恢复。 (5.5)

(5)可逆性后部白质脑病综合征(RPLS):终止Stivarga。 (5.6)

(6)胃肠道穿孔或瘘管:终止Stivarga。 (5.7)

(7)伤口愈合并发症:术前停止Stivarga。在伤口裂开患者中终止。 (5.8)

(8)胚胎胎儿毒性:可能致胎儿危害。劝告妇女对胎儿潜在风险。 (5.9,8.1)

不良反应

最常见不良反应(≥30%)是乏力/疲乏,减低食欲和食物摄入量,手足皮肤反应(HFSR) [掌足红肿(PPE)],腹泻,口腔粘膜炎,体重减轻,感染,高血压,和发音困难。 (6)

报告怀疑不良反应,联系Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.电话1-888-842-2937或FDA电话1-800-FDA-1088

药物相互作用

(1)强CYP3A4诱导剂:避免强CYP3A4诱导剂。. (7.1)

(2)强CYP3A4 抑制剂:避免强CYP3A4 抑制剂。(7.2)

特殊人群中使用

哺乳母亲:终止药物或哺乳,考虑药物对母亲的重要性。

  • 新特药:http://www.tumor.net.cn/zjyy/2015/0408/1266.html专稿,未经书面授权请勿转载。

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