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防治神经退行性疾病的药物研究进展

新药编辑:新特药 更新时间:2015-03-23

神经退行性疾病(Degenerativediseases。ftheCentralnervoussystem,ND)是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病。该类疾病主要包括阿尔茨海默氏病(Alzheimer,,disease,AD)、帕金森病(parkinson,sdisease,pD)、Huntin孚on舞蹈病(Huntingtondisease)、不同类型脊髓小脑共济失调(spinalcerebellarataxias)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)及脊髓肌萎缩症(spinalmuscularatrophy)等。研究发现,ND是由多种不同原因导致的,包括神经元或神经胶质细胞不能提供充分的营养、轴突传递功能受损、谷氨酸受体活性过高、活性氧水平过高、代谢通路受损、线粒体能量产生减少、折叠错误的蛋白质形成增加或降解不充分、炎症过程、病毒感染、细胞核或线粒体DNA突变以及RNA或蛋白质的加工过程不正确所致的特殊蛋白质或脂质部分功能的损失或增加等因素。虽然诱发这些疾病的病因和病变部位不尽相同,但它们都有一个共同的特征,即发生神经元的退行性病变和凋亡,并最终导致个体死亡。目前对神经退行性疾病的机理及治疗已进行了天量的研究,但至今尚无有效成熟的方法和药物来防治这种疾病。
人们试图通过以下3种途径来保护神经细胞,防止其退行性改变。即(1)抑制神经细胞退行性改变的启动因子(如Ap.一氧化氮,自由基,兴奋性毒性及炎性细胞因子等),(2)阻断神经细胞退行性改变的信号传导(如细胞凋亡等)过程,以及(3)激活内源性神经保护机制(如神经营养因子等)。本文对防治ND药物的研究进展作简要综述。
1抑制神经细胞退行性改变启动因子的药物
导致神经元变性的因素主要包括线粒体功能障碍、异常蛋白沉积、炎症、自由基和氧化应激反应和兴奋性氨基酸毒性等。目前研究的许多药物都是为了通过清除上述致病因素,发挥保护神经元的作用,用于防治神经退行性疾病。

1.1改善线粒体功能的药物
p淀粉样蛋白(Ap)在Alzheimer,5病的发生发展过程中发挥了重要的作用,其原因与导致神经元线粒体功能损伤密切相关。研究显示Ap:5_35可以损伤脑线粒体的功能,其作用机制可能为抑制。一酮戊二酸脱氢酶,丙酮酸脱氢酶,ATP酶,呼吸链复合体W的活性,增加HZOZ和氧自由基的产生,降低线粒体中的GSH的活1(X)9一0959(20()6)05一0320一03性,同时也可以诱发线粒体肿胀和细胞色素C的释放。预防性给予新型合成的squamosamideCyclic类似物(化合物FLZ)可以减轻Ap对线粒体的毒性效应,从而起到神经保护的作用叹
1.2清除异常沉积的蛋白质的药物
近年来组织化学实验在神经退行性病人脑中陆续发现不溶性沉积物(包涵体),如Lewy体(Lewybodles)。进一步研究发现,这些沉积物是由某些蛋白质异常积聚(aggre邵tion)或淀粉样化(amyloid嗯enesis)形成的,它是某些神经退行性疾病的主要致病原因。Tau蛋白异常聚集是Alzheimer‘5病的一个特征性标志humanhrdl(hHrdl),一种泛素连接酶,在调控tau蛋白降解方面起了重要的作用。研究显示,Alzheimer,5病患者尸解中发现高度磷酸化的tau蛋白和hHrdl表达量成反比关系,在tau蛋白和hHrdl共转染的293T细胞中也证实了这点,因此hHrdl与Alzheimer,5病有密切关系,也有可能成为治疗AD的一个靶点[zlo目前认为,Ap在Alzheimer,5病形成过程中发挥主要作用,研究证明,胰岛素降解酶(IDE)主要负责淀粉样蛋白及肤的降解。该酶活性的变化与AD有密切关系。在长期培养的神经元中,研究人员采用Westemblot,免疫组化和RT一PCR等方法对IDE的表达进行研究,结果显示胰岛素降解酶随着年龄增长,其稳态水平下降,因此认为,胰岛素降解酶在老化过程中起了重要的调控作用[3]。
过量表达PKCS的神经元可以降低APP转基因鼠Ap的水平,减少老年斑的沉积,减少老年斑相关的神经营养不良和反应性胶质细胞增生,与APP单转基因鼠相比,APP和PKc。共转基因鼠A日的水平降低。PKC。过量表达可增加内皮素转化酶的作用,而内皮素转化酶可降解Ap。而其他的的Ap降解酶、胰岛素降解酶和nePrilvsin在此过程中活性没有改变。因此,PKC。和内皮素转化酶可能是清除Ap的重要酶系统,对该酶进行调控,可能发挥防治AD的作用l’]o研究证明,链脉霉素(streptozotocin)诱发的糖尿病鼠在海马神经元中出现了tau蛋白的高度磷酸化和微管的病变。免疫组化结果显示,DM鼠糖原合成激酶3日和细胞周期素蛋白依赖性蛋白激酶5表达增加,同时蛋白磷酸酶1表达下降,在ser19rmZ的位点上tau蛋白高度磷酸化。从植物中分离得到的(一)Clausenamide化合物,可以抑制糖尿病病变过程中tau蛋白的过度磷酸化,改善糖尿病神经病变,减轻微管病变,同时可以改善记忆功能,不仅可以成为防治AD病的药物,也有望成为防治糖尿病神经退行性变的一种有效药物[5]。

1.3抗炎抗氧化药物
组织细胞炎症反应和过氧化反应是引起神经细胞损伤的重要原因,p一胡萝卜素是一种类胡萝卜素,它除了作为维生素A的前体外,还被认为是一种有效的生物抗氧化剂,能够清除体内自由基,淬灭单线态氧,增强细胞间交流,进而具有提高机体免疫能力的作用。研究表明,日一胡萝卜素可显著改善小鼠和大鼠的跳台测验和Y一迷宫测验的成绩,可以显著拮抗东蓑若碱和酒精造成的记忆力下降,但不能拮抗亚硝酸钠所造成的记忆力下降,因此p一胡萝卜素作为一种抗氧化剂,有显著改善学习记忆和认知功能的作用[e]o维生素E是多种生育酚和生育三烯酚的总称,是主要的脂溶性抗氧化物,其主要功能是清除氧自由基,抑制细胞膜脂质的过氧化反应,维持生物膜的完整性与稳定性。研究表明,预防性给予维生素E可显著改善记忆力障碍,可增加SOD活性,降低AchE活性,降低MDA含量,抑制p一AP、NF一Kp的表达。因此,维生素E改善记忆功能的机制可能与促进氧自由基的清除有关,也与降低AchE活性和日一AP,NF一K日的过量表达有关[7]。
1.4抗兴奋性损伤药物研究发现,·NMDA可诱导神经元的死亡,但用组胺预先处理的神经元可减少这种损伤,这种效应可被HZ受体拮抗剂所拮抗,除此之外,腺昔环化酶抑制剂,SQ一22536和PKA抑制剂H一89可逆转组胺的这种保护作用。’H3受体拮抗剂可减轻兴奋性毒性损伤,这种减轻作用可被H3受体激动剂和GABAA受体拮抗剂所拮抗。根据以上试验结果可以推断,HZ受体/PKA和H3受体护K刀GABA释放通路共同参与了NMDA兴奋性毒性所诱发的神经元死亡,因此组胺受体有可能是治疗兴奋性损伤所致神经退行性变的一个重要的靶点18]。有报道认为,抑制PZY受体或易化PZX受体,可以调节NA和谷氨酸的释放,减少兴奋胜毒性损伤19]。体外试验结果表明,Bushen制剂[l0]可以增强PclZ细胞的活力,同时可以拮抗谷氨酸诱导的兴奋性神经毒性,在早期抑制谷氨酸诱导的PC12细胞的调亡而起到神经保护的作用。

1.5其它
Methyllycaconnitine(MLA)是特异的烟碱乙酞胆碱受体7nAchRs拮抗剂,可防止methylenedioxymethamphetamine(MDMA)诱导的神经毒性和MDMA所致的DA重摄取的下降。同时激活7nAchRs,阻断DA转运,减少细胞内DA的储存可以促进神经毒性,而这种毒性可被MLA所阻断,因此7nAchRs在MDMA神经毒性方面起了重要的作用。
腺苷AI受体拮抗剂8一cyclopentyl一1,3-dipropylxanthine(DpCpX)可以改善scopolamine(scop)诱导的记忆力减退,可以抑制脑内乙酞胆碱酷酶的活性,DPCPx可以逆转5。。p对长时程(LTP)增强的抑制效应。因此该受体可能成为治疗退行性病变的一个靶点1210传统重要复方六味地黄丸可以降低脑内单胺氧化酶和乙酞胆碱醋酶的活性,可以改善D一果糖诱导的记忆力下降,因此六味地黄丸保护神经的机制可能是通过调节中枢胆碱能系统和去甲肾上腺素能神经来起神经保护作用的t13]。

2阻断神经细胞退行性改变的信号传导过程神经退行性病变共同的病理机制之一是神经细胞的凋亡,在凋亡信号转导过程中,线粒体介导了关键的限速步骤。线粒体膜通透性增加可以诱导凋亡过程中各种因子的释放,包括细胞色素c,半胧天冬酶一2和半胧天冬酶一9,凋亡诱导因子(Ant)和核酸内切酶一G等。这些因子的释放,可以导致神经元的损伤和凋亡。
选择性多巴胺能神经毒素MPTP(1一methl一4-phenyl一1,2,3,6一tetra一hydropyridine)在神经细胞凋亡方面也起着重要的作用[l4]。血红素加氧酶一1(Ho一1)和血红素加氧酶一2(HO一2)是HSP犯家族的成员,控制着体内细胞血红素和血红蛋白的水平,Ho一1是一种应激反应酶,可以保护多种应激状态下的细胞,防止MPTP诱导的多巴胺神经元的死亡。因此研究人员认为,血红素加氧酶可以作为帕金森综合症治疗的一个重要靶点。
通过对PD患者研究证明,PD患者脑中JNK通路被激活,主要存在于脑组织中的JNK3是MAPK家族的一个亚型,它的磷酸化可以导致神经元的坏死。在SH一SYSY细胞中过量表达JNK3可以建立PD模型。因此选择性抑制JNK的药物有可能成为抑制PD发生发展的途径[16]。线粒体通透性转运孔(PTP)和位于线粒体内膜的水通道AQPS在介导线粒体水转运过程中起了重要的作用,作用于这两种水传导通路靶点的物质(如环抱素A,H广)可以调控线粒体的容积,对调节细胞死亡起’着重要的作用。
3激活内源性神经保护机制的药物
神经系统发育过程中,神经元和神经胶质均需要神经营养因子以维持其存活,据此有人推测,神经元在发育过程中相互竞争由靶组织产生的营养因子,不能得到足够营养因子的神经元则发生凋亡(aP叩to515)。成年人中枢神经系统(CNS)中也观察到一些神经元依赖神经营养因子维持其形态和功能,提示正常衰老过程中神经元的萎缩及退行性疾病中神经元的死亡或丢失,可能与神经营养因子缺乏有关。
丘脑下核团和纹状体是基底神经节的主要传人区域,也是Parkinson,5病的主要功能障碍区。多次重复注射左旋多巴,可以增加丘脑下核团和纹状体区的c一fos和BDNF的表达,这些内源行神经营养因子的适应性改变反应了潜在的多巴胺治疗作用和神经可塑性的变记18],起到了神经保护的作用。
下丘脑侧部特异神经元分泌的短肤orexin一A,亦称为hyp。cretin一1,由3个氨基酸残基组成,分子质量仅为3562kd,参与睡眠和能量稳态的调控过程,尤其与肥胖的发生及摄食行为密切相关,主要作用是刺激摄食和减少能量消耗,最近的研究表明中枢给予orexin一A可以提高学习记忆能力,现研究发现海马内注射SB34867一A(选择性orexin一1受体拮抗剂)可以削弱空间学习和认知能力,因此激活内源性的Orexin一A成为中枢神经系统退行性疾病的一个新的途径19]。
随着分子生物学,神经生物学及行为科学等各学科知识和研究手段的发展,神经退行性疾病病变机理的研究取得了很大的成果。从基因、受体、酶、离子通道等多方面都有了新的突破,出现了一些药物作用新靶点,这也为阐明其发病机制和更有效的进行药物治疗提供了巨大的帮助。随着我国老龄化社会的到来,神经退行性病患的治疗意义重大,而目前药物新靶点的不断发现,大大增加了人们对抗疾病的信心,相信随着基因组学、蛋白质组学和生物信息学的进一步发展和完善,将会有更多的靶点出现,从而设计更多的新药或获得更有治疗特性的新蛋白质。

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