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表观遗传重编程抗击恶性脑肿瘤

新药编辑:新特药 更新时间:2015-04-20

2015年4月20日讯/tumor.net.cn/--来自第二军医大学和上海交通大学的研究人员在新研究中证实:肿瘤抑制因子-RIZ1的PR结构域能够通过甲基化表观遗传修饰组蛋白H3K9来对抗恶性脑膜瘤。该论文"The transducible TAT-RIZ1-PR protein exerts histone methyltransferase activity and tumor-suppressive functions in human malignant meningiomas"在线发表于《Biomaterials》,将于7月份正式刊出。该研究由上海交通大学纳米生物医学工程研究所金卫林副研究员和长征医院神经外科的胡国汉教授团队领导。

表观遗传学(Epigenetic)是一种新兴的研究领域,其主要研究的是环境因素,例如感染、污染物、压力以及长期药物接触对于个体DNA的影响。表观遗传变化不会改变DNA的结构,但却会改变DNA的修饰方式,由此影响基因调控,主要包括基因组印记、DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等。表观遗传修饰对于肿瘤形成和发展有主要的推动作用。所以,靶向表观遗传修饰药物的研究受到人们高度重视。近年来,随着人们对表观遗传学(相关阅读:http://xy.bioon.com/course_video/biao-guan-yi-zhuan-xue-xi-bao-nei-di-yue574798.html)认识的深入,尤其是去甲基化药物阿扎胞苷(azacitidine)及其脱氧衍生物5-氮杂2'-脱氧胞苷(5-Aza-dC)在治疗肿瘤患者的成功临床应用,表观遗传学逐渐成为肿瘤研究热点。

组蛋白是染色质的核心。尽管对组蛋白甲基化修饰认识已有相当长的时间,但直到最近几年由于组蛋白甲基化修饰酶的发现才使人们逐渐认识到组蛋白甲基化修饰有广泛的生物学功能,像异染色质形成、X 染色体失活、转录调节、干细胞的维持和分化等,此外,组蛋白甲基化修饰的改变与某些人类疾病和肿瘤也有一定关系。视网膜母细胞瘤蛋白质结合的锌指蛋白1(RIZ1)是一种的特异性H3K9甲基转移酶,可以催化H3K9甲基化。H3K9甲基化是异染色质蛋白(HP1)染色区的停泊位点(docking site),因此组蛋白H3K9甲基化在异染色质形成及基因转录调控中具有重要的作用。近年的一些研究表明,H3K9甲基化失衡与白血病、胃癌等一些癌症发生发展相关。RIZ1在多种人类肿瘤中表达减低或缺失,其表达水平减低与肿瘤发生、进展等密切相关,被定义为一种候选抑癌基因,其功能单位为特征性的PR锌指结构域。

脑膜瘤(meningioma) 是起源于脑膜及脑膜间隙的衍生物,发病率占颅内肿瘤的19.2%,居第2位。生长缓慢,病程较长,甚至可达10余年,是颅内最常见的良性肿瘤。肿瘤往往长得很大,而临床症状(特别是颅内压增高症状)还不严重;而恶性脑膜瘤是指具有某些良性脑膜瘤的特点,逐渐发生恶性变化,呈恶性肿瘤的特点,表现为肿瘤在原部位多次复发,并可发生颅外转移。脑膜瘤常用的治疗方法有手术、化疗和放疗(精准放疗射波刀为主),有时候脑膜瘤的治疗需要综合治疗,手术配合放化疗效果更好。寻找新的分子靶向疗法在脑肿瘤临床实践上具有重要的价值。

胡国汉教授研究小组在过往的研究发现恶性脑膜瘤中RIZ1表达水平与恶性程度呈负相关(Liu ZY et al., Retinoblastoma protein-interacting zinc-finger gene 1 (RIZ1) dysregulation in human malignant meningiomas. Oncogene, 32 (2013), pp. 1216-1222)。在这项研究中,研究人员首先利用TAT蛋白转导技术表达纯化出RIZ1-PR活性多肽;然后证明了RIZ1-PR多肽能够诱导原代培养的脑膜瘤细胞凋亡和增殖抑制,并且在临床前小鼠试验中证明该多肽有显着的抑癌活性;在机制研究上,研究人员利用基因芯片表达谱进一步揭示,RIZ1-PR多肽可以通过甲基化H3K9进行表观遗传重编程,进而调控下游基因表达。研究中验证了其中两个H3K9的靶标c-Myc和TXNIP(硫氧还蛋白互作蛋白)在其肿瘤抑制活性中的作用。

这一研究发现表明,直接给予癌症患者体内缺失或者被甲基化沉默的肿瘤抑制基因产物(活性片段),或许就能够抑制或清除肿瘤。

上海交通大学金卫林副研究员领导的研究小组致力于肿瘤表观遗传学的研究。2013年10月1日,著名的肿瘤学杂志《Cancer Res》发表了他们研究小组在microRNA方面的新成果(MicroRNA-218 Inhibits Glioma Invasion, Migration, Proliferation and Cancer Stem-like Cell Self-renewal by Targeting the Polycomb Group Gene Bmi1)。研究报道了肿瘤抑制因子miR-218可以通过下调癌基因Bmi1来调控神经胶质瘤细胞迁移、迁徙、增殖和肿瘤干细胞的新功能 (doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-0358)。该研究两次作为突破性进展被《Cancer Res》杂志重点推荐。在《Google scholar》上,该研究目前引用超50次。(tumor.net.cn)

Mao-Hua Ding, Zhen Wang, Lei Jiang, Hua-Lin Fu, Jie Gao, Xian-Bin Lin, Chun-Lei Zhang, Zhen-Yang Liu, Yi-Fei Shi, Guan-Zhong Qiu, Yue Ma, Da-Xiang Cui, Guo-Han Hu, Wei-Lin Jin. The transducible TAT-RIZ1-PR protein exerts histone methyltransferase activity and tumor-suppressive functions in human malignant meningiomas.Biomaterials, Volume 56, July 2015, Pages 165-178

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