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欣百达(盐酸度洛西汀肠溶胶囊)

新药编辑:新药快讯 更新时间:2015-04-04

【欣百达警告】
儿童青少年的自杀一在儿童青少年抑郁症和其他精神疾病中的短期研究提示,抗抑郁药增加自然观念和自杀行为(自杀)的风险,如果考虑在儿童青少年中使用度洛西汀或任何其他抗抑郁药,必须权衡这个风险与临床需要。已经开始治疗的患者,应密切观察其是否有临床症状恶化、自杀或异常的行为改变。应该建议家庭成员及照料者加强对患者的密切观察,并和处方医生加强沟通。度洛西汀未被批准用于儿童患者(见警告和注意事项,儿童用药)。
综合分析急性期安慰剂对照试验(总计24个试验包括4400例患者),9种抗抑郁药(SSRIs和其它抗抑郁药)治疗儿童青少年抑郁症、强迫症或其他精神障碍,结果显示这些接受抗抑郁药治疗的儿童青少年,在治疗的前几个月内,自杀观念和自杀行为(自杀)这样的不良事件风险明显增加。在接受抗抑郁治疗的病人中这些不良事件的平均风险为4%,是安慰剂治疗者风险(2%)的两倍。这些试验中未发生自杀事件。
病情恶化和自杀风险一成年、儿童抑郁症患者,无论是否接受抗抑郁药物治疗,都可能发生抑郁症状恶化和/或出现自杀观念与自然行为(自杀)或行为的异常改变,在病情显著缓解前这种风险将持续存在。长期以来认为在某些特定人群中,抗抑郁药物可能会诱发抑郁症状恶化或导致自杀。在关于儿童青少年抑郁症和其他精神疾病的短期临床研究中,抗抑郁药增加自杀观念和自杀行为(自杀)的风险。
综合分析急性期安慰剂对照试验(总计24个试验包括4400例患者),9种抗抑郁药(SSRIs和其它抗抑郁药)治疗儿童青少年抑郁症、强迫症或其他精神障碍,结果显示这些接受抗抑郁药治疗的儿童青少年,在治疗的前几个月内,自杀观念和自杀行为(自杀)这样的不良事件风险明显增加。在接受抗抑郁治疗的病人中,这些不良事件的平均风险为4%,是安慰剂治疗者风险(2%)的两倍。药物间的风险虽然不相同,几乎所有的药物都可能增加这种风险。在对抑郁症的试验中观察到的自杀风险极其相似,在其他精神疾病(强迫性障碍和社交焦虑障碍)中进行一些临床试验也发现了风险增高的征兆。这些临床试验中未发生自杀事件。目前不清楚是否儿童患者中的自杀风险持续至长期治疗,如超过数月。也不清楚地否自杀风险波及成人。
因任何适应症接受抗抑郁药治疗的儿童患者应当密切观察是否有临床症状恶化、自杀或异常行为改变,尤其是在药物治疗的开始几个月,或者是剂量改变时,如加药或减药。密切观察包括:在开始治疗的前4周内,至少每周一次与患者或家人、或照料者的当面接触;之后的4周每两周接触一次;治疗12周时、以及12周以后如果临床需要,和患者进行当面接触。当面接触期间,可能还需要另外的电话访谈。
接受抗抑郁药治疗的成人抑郁症患者,或共病抑郁症和其他精神疾病者也同样需要密切观察,是否有临床症状恶化和自杀,尤其是在开始药物治疗的前几个月,或者改变剂量时,如加量或减量。
抗抑郁药物在治疗成年、儿童抑郁症和其它适应症无论是精神病性或非精神病性障碍时,下列症状均曾有报道:焦虑,兴奋,惊恐发作,失眠,易怒,敌对(攻击性),冲动,激越(精神运动兴奋),轻躁狂和躁狂。虽然尚未证实上述症状的出现与抑郁恶化和/或者导致自杀之间存在因果关系,这些症状可能是发生自杀的先兆。
当遇到抑郁症状持续恶化或出现自杀、或出现抑郁恶化或自杀的前兆症状,尤其当这些症状非常严重、突然发生或出现了新症状时,需要考虑改变治疗方案,包括可能终止治疗。如果决定终止治疗,药物应尽可能性快的逐渐减量,但是骤然停药会出现一些症状。(见注意事项,用量用法,终止度西汀治疗风险的描述)
使用抗抑郁药物治疗的抑郁症和其它适应症的儿童患者,包括精神病性和非精神性障碍,患者的家人和照料者应该警惕需要对监测出现的激越,易怒、行为异常改变、出现自杀以及上面提及的其他症状进行监测,一旦出现这些症状立即向卫生保健机构提供信息,这些监测也应包括家人或照料者的每日观察。度洛西汀肠溶胶囊处方时应予以治疗剂量的最小量,以减少过量的风险。接受抗抑郁药治疗的成人,给家人或照料者同样的建议。
筛查双相障碍患者一抑郁发作可能是双相障碍的早期表现。通常认为(虽然未经过对照研究证实),单用抗抑郁药物治疗抑郁发作可能会增加双相障碍患者的混合/躁狂发作。虽然无法预测会出现以上提及的哪一项症状,但是,在抗抑郁药物治疗前,应对抑郁患者进行适当地筛查,确定是否患有双相障碍的风险。筛查方法包括详细地询问精神病病史,有无自杀、双相障碍和抑郁的家族史。应注意度洛西汀尚未未批准用于治疗双相抑郁。
单胺氧化酶抑制剂(MAOIS)-据报道,五羟色胺再摄取抑制剂与单胺氧化酶抑制剂合用时会出现严重的不良反应,例如,高热、强直、肌阵挛、坐立不安,生命体征迅速波动,精神善改变,包括极度兴奋到谵妄、昏迷,严重时可致死。近期停用五色羟胺再摄取抑制剂,换用单胺氧化酶抑制剂时也可能出现上述反应。有时临床表现与精神药物导致的恶性综合症的特征类似。在人体和动物中未评价度洛西汀与单胺氧化酶抑制剂联合应用的后果。因此,度洛西汀作为一种五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,不推荐与单胺氧化酶抑制剂联合使用,或者,一种单胺氧化酶抑制剂停用14天内不能使用度洛西汀。根据度洛西汀的半衰期考虑,在开始一种单胺氧化酶抑制剂治疗前,度洛西汀至少停用5天。

【欣百达药品名称】
商品名称:欣百达 Cymbalta
通用名称:盐酸度洛西汀肠溶胶囊
英文名称:Duloxetine Hydrochoride Enteric Capsules
汉语拼音:Yansuan Duluoxiting Changrong Jiaonang

【欣百达成份】
主要组成成分盐酸度洛西汀。

【欣百达性状】
欣百达内容物为白色或类白色球状肠溶颗粒。
30mg胶囊:不透明白色囊体和蓝色囊帽,囊体壳上印"30mg"。
60mg胶囊:不透明白色囊体和蓝色囊帽,囊体壳上印"60mg"。

【欣百达适应症】
用于治疗抑郁症,用于治疗广泛性焦虑障碍

【欣百达规格】
(1)30mg(2)60mg(以度洛西汀计)

【欣百达用法用量】
起始治疗
推荐欣百达的起始剂量为40mg/日(20mg一日二次)至60mg/日(一日一次或30mg一日二次),不考虑进食情况。
现有的临床研究数据未证实剂量超过60mg/日将增加疗效。
维持/继续/长期治疗
一般认为抑郁症的急性发作需要数月或更长时间的药物治疗,但尚没有充足的试验资料来确定患者应该连续服用度洛西汀治疗达多长时间。对此类患者,应对其接受维持治疗的必要性以及相应所需的剂量作定期评估。
特殊人群
肾脏功能受损患者的用量-对于晚期肾脏疾病(需要透析的)患者,或有严重肾脏功能损害(估计肌酐清除率<30ml/min)患者,建议不用欣百达(见药理毒理)
肝功能不全的患者的用量-建议有任何肝功能不全的患者避免服用欣百达(见药理毒理和注意事项)
老年患者的用量-对于老年患者,建议不必根据年龄调整剂量。与任何药物一样,治疗老年患者时应该慎重。在老年患者中个体化调整剂量时,增加剂量时应该额外小心。
对妊娠后三个月的女性患者的治疗-在妊娠后三个月内接触SSRIs或SNRIs(五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)的新生儿,产生的并发症会导致住院时间延长、需要呼吸支持和管道喂食(见注意事项)。当孕期女性用度洛西汀治疗时,在妊娠后三个月,医生应对治疗的潜在风险和获益进行认真的评价,医生应考虑在妊娠晚期逐渐减度洛西汀的用量。
度洛西汀停药
已有报道欣百达及其他SSRIs和SNRLs药物的停药反应(见注意事项)。停药时应对这些症状进行监测。建议尽可能的逐渐减药,而不是骤停药物。由于减少药物剂量或停药而引起了无法耐受的症状时,可以考虑恢复使用以往的处方剂量。随后再以更慢的速度减药。
与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)间的换药
MAOI停药后至少14天才可开始欣百达的治疗。欣百达停药后至少5天才可以开始MAOI的治疗(见禁忌和警告)

【欣百达不良反应】
以下不良反应数据基于所有关于盐酸度洛西汀肠溶胶囊临床试验资料。
一般不良反应头晕、恶心、头疼,也见于度洛西汀停药后,发生率≥5%。在安慰剂对照的临床试验中,度洛西汀治疗伴随小的ALT、AST、CRK从基线至终点平均值升高;与对照组相比,度洛西汀治疗的病人可有罕见的、暂的异常值。
血糖调整-在3项治疗糖尿病性神经痛的临床试验中,平均糖尿病持续时间为12年,平均空腹血糖基线值为176mg/dL,平均血红蛋白(HBALC)基线值为7.81%。在这3项试验的最初12周急性治疗期,度洛西汀治疗组和安慰剂对照组均稳定。在治疗持续到52周时,度洛西汀治疗姐和安慰剂组均出现HBALC升高,度洛西汀治疗平均增高值比安慰组高0.3%。尽管规治疗组病人显示轻度降低,但空腹血糖和总胆固醇显示小幅增高。
停药后,有报告停药后症状,最常见报告的症状包括下列临床试验中突然停服度洛西汀有头晕、恶心、头疼、感觉异常、呕吐、兴奋、梦魇、失眠、腹泻、焦虑、多汗和眩晕。
上市后使用度洛西汀治疗出现的自发不良反应报告
下列不良反应发生率(<0.01%)
内分泌失调:不良反应包括抗利尿激素分泌过多综合症。
心脏疾患:室上性心律失常。
眼疾:青光眼
肝胆管疾患:肝炎、黄胆
免疫系统紊乱:过敏反应、超敏反应
实验室检查:谷丙转氨酶升高、碱性磷酸酶升高、AST/GOT升高、胆红素升高
代谢、营养障碍:低钠血症、高血糖(尤其是糖尿病病人)
骨骼、结缔组织疾病:牙关紧闭症
神经系统障碍:锥体外系综合症、5-HT综合症、癫痫发作
精神病性障碍:躁狂症
皮肤及皮下组织症状:血管神经性水肿、Stevens-Johnson综合症、荨麻诊
血管病症:直立性低血压(尤其在开始治疗时)、晕厥(尤其在开始治疗时)、高血压危象
下列不良反应发生率(>0.01%-<0.1%)
精神病性障碍:幻觉
肾、泌尿系统率乱:尿潴留
皮肤及皮下组织症状:皮疹

【欣百达禁忌】
过敏
度洛西汀肠溶胶囊禁用于已知对度洛西汀肠溶胶囊或产品中任何非活性成分过敏的患者。
单胺氧化酶抑制剂
禁止与单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)联用。(见警告)
未经治疗的窄角型青光眼
临床试验显示,度洛西汀有增加瞳孔散大的风险,因此,未经治疗的窄角型青光眼患者应避免使用度洛西汀。

【欣百达注意事项】
一般注意事项
肝脏毒性-度洛西汀有增加血清转氨酶水平的风险。肝脏转氨酶升高导致0.4%(31/8454)度洛西汀治疗的患者中断治疗。这些患者出现 转氨酶升高的时间中位数为2个月。在抑郁症患者中进行的对照试验中,09%(8/930)用度洛西汀治疗的患者ALT升高超过正常上限3倍以上,而安慰剂组中为0.3%(2/652)。所有安慰剂对照研究中,度洛西汀组中有1%(39/3732)的患者ALT升高超过正常上限3倍以上,而安慰剂组中为0.2%(6/2568)。固定剂量的安慰剂对照研究中,有证据显示ALT升高超过正常上限3倍和AST升高超过正常上限5倍,与药物剂量有量效关系。上市后监测还报道出现腹痛、肝肿大、伴有或无黄疸的转氨酶升高超过正常值上限20倍的肝炎病例,反映了混合性或肝细胞怀损伤,也有出现转氨酶无明显升高的胆汁郁积型黄疸病例的报道。
在排除梗阻的情况下,通常认为转氨酶升高伴有胆红素升高,是严重肝脏损害的重要指标。国外临床试验中,3名服用度洛西汀的患者,出现转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶升高,提示存在梗阻情况。上述患者有严重的过度饮酒的情况,这可能是出现上述异常指标的原因所在。两名安慰剂治疗的患者也出现了转氨酶、胆红素升高的情况。上市后报告显示转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶升高也可以发生在患有慢性肝病或肝硬化患者中。因为度洛西汀和酒精的相互作用可能引起肝损害或者加剧已有的肝病恶化,所以度洛西汀通常不用于有习惯性饮酒和慢性肝病患者的治疗。
在临床试验过程中观察到有些病人肝酶升高,这些现象通常是-对的和自限性的,或者在停药恢复。严重肝酶升高(>正常值上限的10倍)或肝损伤伴胆汁郁积,或混合型肝病罕有报道,有些病例与酒精滥用或既往肝病有关。在酒精使用患者或既往有肝病史的患者中,度洛西汀应慎用。
对血压的影响-与安慰剂相比,度洛西汀治疗引起血压升高,平均升高:收缩压2mmHg,舒张压0.5mmHg,偶尔有至少一次测量的收缩压大于140mmHg。治疗开始前应测量血压,治疗后应定期测量。(见不良反应,生命体征变化)
转为躁狂/轻躁狂-在MDD安慰剂对照试验中,据报导,度洛西汀组中有0.1%(1/1139)的患者转为躁狂/轻躁狂,安慰剂组为0.1%(1/777)。据报导,用其他已经上市对MDD有效药物治疗的一小部分患者转为躁狂/轻躁狂。因此,与其他抗抑郁药一样,既往有躁狂史的患者慎用度洛西汀。
阗痫-还未系统评价度洛西汀在癫痫障碍患者中的疗效,这些患者从临床试验中排除了。在抑郁症患者的安慰剂对照临床试验中,度洛西汀组中有0.1%(1/1139)的患者出现癫痫发作,而安慰剂组为0%(0/777)。既往有癫痫发作史的患者慎用度洛西汀。
治疗已得到控制的窄角性青光眼-临床试验显示,度洛西汀有增加瞳孔散大的风险,因此,度洛西汀慎用于已稳定的窄角型青光眼患者(见禁忌,禁用未经治疗的闭角性青光眼)。
停药-已对度洛西汀的停药症状做过系统研究。在抑郁症患者中进行的为期9周的安慰剂对照试验中,骤停药物,观察到度洛西汀治疗的患者发生率2%或明显高于骤停安慰剂的症状包括:头晕,恶心,头痛,感觉异常,呕吐,易怒,噩梦。
其他SSRIs和SNRs(五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)上市以来,经常报导因为停用上述药物而引起的药物不良反应,尤其是骤停药物后出现的,包括:恶劣心境,易怒,兴奋,头晕,感觉紊乱(感觉异常和电击感),焦虑,意识模糊,头痛,情感脆弱,乏力,失眠,轻躁狂,耳鸣,癫痫等等。虽然上述不良反应具有自限性,但胡些很严重。停用度洛西汀后应注意观察患者有无上述症状的出现。建议尽可能的逐渐减药,而不是骤停药物。由于减少药物剂量或停药而引起了无法耐受的症状时,可以考虑应用以往的处方剂量。然后,临床医生再以一个更慢的速度减药(见用量用法)。
患者合并躯体疾病-度洛西汀治疗合并躯体疾病患者的临床经验有限。尚无胃动力改变对度洛西汀肠溶包衣的稳定性影响的资料。由于度洛西汀在酸性媒介中迅速水解成萘酚,有胃排空减缓的患者注意避免使用度洛西汀(如一些糖尿病患者)]。
度洛西汀还未在近期有心肌梗塞或不稳定性冠状动脉疾病患者中进行系统评估。药物上市前的临床研究中,上述患者常作为排除者,未能进入研究中。不过,在MDD安慰剂对照试验中,321名服用度洛西汀患者的心电图与基线时正常心电图比较,度洛西汀不会增加有临床意义的心电图异常(见不良反应,心电图改变)。
终末期肾病(需要透析)和严重肾功能不全(Cr清除率<30ml/min)患者使用度洛西汀其血药浓度会曾加,尤其是它的代谢产物。因此,不推荐终末期肾病患者使用度洛西汀(见药理毒理和用法用量)。
功能不全患者使用度洛西汀其血药浓度会明显增加,因此不推荐此类患者服用度洛西汀(见药理毒理和用法用量)。
患者信息
医生和其他卫生专业人员应告知患者、家属及照料者度洛西汀治疗的获益和风险,建议他们合理用药。有给患者提供的"在儿童青少年中使用抗抑郁药的用药指南",医生和卫生专业人员应向患者、家属或照料者介绍阅读用药指南,协助他们了解其中的内容。应当给患者讨论用药指南的机会,并能就患者提出的问题给出回答。本文结尾附着用药指南的全文。
应当告戒患者注意以下问题,并且要求患者服用度洛西汀时,如果发生了这些问题,及时向医生报告。
症状恶化和自杀风险-患者、家属及其照料者应当对下列问题提高警惕:焦虑、激越、惊恐发作,失眠、易怒、敌视、攻击、冲动、静坐不能(精神运动性不安)、轻躁狂、躁狂、行为异常改变、抑郁加重、轻生观念,尤其是在抗抑服药治疗早期,和上调或下调剂量时。由于这些改变常突然发生,应告戒患者家属和照料者每天观察这些症状。应当向患者的医生或卫生专业人员报告这些症状,尤其是当这些症状极其严重、突然发生、或不是患者平时的症状表现时。可能导致自杀观念和行为风险升高的这些症状需要密切监测,甚至可能改变治疗。
度洛西汀肠溶胶囊应整体吞服,既不能嚼碎或压碎,也不能洒在食物上或混在饮料中,因为这样有可能影响肠溶包衣。
任何精神活性药物都会损害判断力、思维或运动能力。尽管在对照研究中并未发现度洛西汀会损害精神运动表现、认知功能或记忆力,但由于度洛西汀的镇静作用央操作危险机械包括机动车应加以注意。除非患者能确定度洛西汀对其该方面的能力没有影响。
由于药物之间的相互作用,建议患者如果正在或计划服用其他处方或非处方药物时,要告知其医生。
尽管度洛西汀并不增加酒精导致的精神和运动技能的损害,但度洛西汀伴随大量的酒精摄入时会导致严重的肝损害。因此,对于大量酒精饮用的患者,通常不建议使用度洛西汀。
应提醒患者,如果有治疗期间怀孕或准备怀孕,应当告知其医生,处在哺乳期同样如此。
在治疗的1-4周内度洛西汀的抑郁症患者的病情会改善,但要建议患者维持治疗。

【欣百达孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠:
妊娠分类C-在动物生殖研究中,发现度洛西汀对胚胎/胎儿和出生后的发育不良影响。大鼠和家兔在胚胎的器官发生期口服度洛西汀,剂量达45mg/kg/日时(大鼠剂量为7倍于[MRHD,60mg/kg/日],4倍于按照体重/体表面积指数计算的人体剂量120mg/日;家兔的剂量为15倍于[MRHD],7倍于按照体重/体表面积指数计算的人体剂量120mg/日),未发现有致畸作用。这个剂量时,胎儿体重降低。无效应剂量为10mg/kg/日(在大鼠为2倍于[MRHD],约1倍于按照体重/体表面积指数计算的人体剂量120mg/日;家兔剂量为3倍于[MRHD],约2倍于按照体重/体表面积指数计算的人体剂量120mg/日)。
妊娠大鼠在整个孕期和哺乳期予以口服度洛西汀,在剂量30mg/kg/日时(5倍于[MRHD],2倍于按照体重/体表面积指数mg/m2)计算的人体剂量120mg/日),幼儿出生后存活1天、出生时和哺乳期的体重下降;无效应剂量为10mg/kg/日。而且,母体使用度洛西汀的剂量达到30mg/kg/日时,幼儿的行为表现与反应性的增高一致,如对噪音的惊诧反应增强,自主活动的习惯性降低。但母体使用度洛西汀对子代断奶后的生长和生殖行为没有负面影响。
由于缺乏足够的、设计良好的孕期女性对照研究,因此,只有在权衡对胎儿潜在的受益超过风险时,才考虑在母孕期使用度洛西汀。
非致畸效应-新生儿在妊娠中期三个月暴露于SSRIs或SNRIs(五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)后,产生的并发症会导致住院时间延长、需要呼吸支持和管道喂食。这些并发症在出生后会立刻发生,已有的临床发现包括呼吸窘近、紫绀、呼吸暂停、癫痫发作和体温不稳、喂养困难、呕吐、低血糖症、肌张力不全、肌张力增高、反射亢进、震颤、反应过度、易怒、哭闹不止。这些情况或者是SSRIst SNRIs的直接毒性作用所致或者可能是药物的戒断反应。应当注意的是,在某些病例中,其临床表现与五羟色胺综合征一致(见警告,单胺氧化酶抑制剂)。当妊娠女性在妊娠晚期三个月接受度洛西汀治疗时,医生应对治疗的潜在风险和获益进行认真地评价(见用法用量)。
分娩:
度洛西汀对于人类分娩的影响尚不明确。因此,只有证实度洛西汀对于胎儿的潜在获益超过风险时才考虑在分娩期应用。
哺乳:
哺乳期大鼠应用度洛西汀后,度洛西汀和/或其代谢物会分泌到乳汁中。度洛西汀和/或其代谢产物能否分泌到人类的乳汁中尚不明确,但不推荐哺乳期应用度洛西汀。

【欣百达儿童用药】
对于儿童患者的疗效和安全性尚不明确(见警告),如果考虑在儿童青少年中使用度洛西汀,必须权衡潜在的风险和临床需要。

【欣百达老年患者用药】
在度洛西汀治疗抑郁症(MDD)临床研究的2418例患者中,5.9%(143)为65岁以上年龄的患者。这些患者和年轻患者间未观察到安全性和疗效方面的显著差异,其他临床方面的报告也没有发现老年人群和年轻人群之间的明显差异,但不能排除某些老年患者的敏感性增高。

【欣百达药物相互作用】
可能影响度洛西汀的其他药物
度洛西汀的代谢与CYP1A2和CYP2D6有关
CYP1A2抑制剂-度洛西汀与氟伏沙明(强CYP1A2抑制剂)联合应用于男性受试者(n=14)时,度洛西汀AUC增加超过5倍,Cmax增加约2.5倍,于1/2增加3倍。其他对CYP1A2代谢有抑制作用的药物包括:西米普丁,喹诺酮类抗生例如环丙沙星,依诺沙星。
CYP2D6抑制剂-由于CYP2D6参与度洛西汀的代谢,所以合并使用度洛西汀和强CYP2D6抑制剂时,盐酸度洛西汀的药物浓度将会增加,(见[注意事项]项下药物相互作用)。
联合应用苯二氧卓类药物的研究
劳拉西泮-稳态浓度的度洛西汀(60mgQ12hrs)与劳拉西泮(2mgQ12hrs)合用时,度洛西汀的药代动力学不受联合用药的影响。
替马西泮=稳态度洛西汀(60mg qhs)与替马西泮(30mg qhs)合用时,度洛西汀的药代动力学不受联合用药的影响。
度洛西汀可能影响的其他药物
通过CYP1A2代谢的药物-体外药物相互作用研究显示:度洛西汀对CYP1A2活性无诱导作用。因此,虽然未进行有关酶诱导作用的临床研究,预计不会因为酶诱导作用而便CYP1A2底物(例如茶碱、咖啡因)的代谢增加。虽然体外研究显示度洛西汀是CYP1A2抑制剂,但是度洛西汀(60mg每日两次给药)与作为CYP1A2底物的茶碱联合应用时,茶碱的药代动力学没有明显变化。因此,度洛西汀对CYP1A2底物的代谢不可能产生具有临床意义的明显影响。
通过CYP2D6代谢的药物-度洛西汀是CYP2D6中度抑制剂,能够增加经CYP2D6代谢药物的AUC和Cmax。([注意事项]),因而联合使用度洛西汀和其他主要经该酶代谢,并且治疗剂量范围狭窄的药物时,应该谨慎(见[注意事项]项下药物相互作用)。
通过CYP2C9代谢的药物-体外研究显示度洛西汀对CYP2C9酶的活性无抑制作用。因而,虽然未进行相关的临床研究,预计度洛西汀对CYP2C9酶底物的代谢无抑制作用。
通过CYP3A代谢的药物-体外研究结果显示度洛西汀对CYP3A酶的活性无抑制或诱导作用。因而,虽然未进行相关的临床研究,预计CYP3A酶底物(例如口服避孕药和其他甾体药物)不会因为酶诱导或抑制而产生代谢增强或抑制。
通过CYP2C19代谢的药-体外研究结果显示治疗浓度的度洛西汀对CYP2C19酶活性无抑制作用。因而,虽然未进行相关的临床研究,预计度洛西汀对CYP2C19酶底物的代谢无抑制作用。
联合应用苯二氮卓类药物的研究
劳拉西泮-稳态浓度的度洛西汀(60mgQ12hrs)与劳拉西泮(2mgQ12hrs)合用时,劳拉西泮的药代动力学不受联合治疗的影响。
替马西泮-稳态浓度的度洛西汀(20mg qhs)与替马西泮(30mg qhs)合用时,替马西泮的药代动力学不受联合治疗的影响。
高血浆蛋白结合的药物-因为度洛西汀与血浆蛋白高度结合,正接受其他高血浆蛋白结合的治疗患者,服用度洛西汀时,可能会增加其他药物的游离浓度,由此可能导致发生药物不良反应。
中枢神经系统药-当度洛西汀与其它中枢作用类药物全用时,尤其与那些作用机理类似的药物合用(包括酒精),应慎用。与5-羟色胺能药物合用(e.gSNRIs,选择性5-羟色胺再吸收抑制剂,阿米替林,曲马多)可引起5-HT综合证。

【欣百达药物过量】
在人体度洛西汀过量的研究资料很有限,临床资料中迅速吞下3000mg,单独或与其它药物一起,未报道有致死性事件发生。然而,上市后有急性药物过量致死的报告,主要是混合性药物过量,也有单独服用度洛西汀约1000mg的。过量的休征和症状(大多数是混合性药物过量)包括血清素综合症、嗜睡、呕吐和癫痫发作。
药物过量的处理
度洛西汀无特异拮抗剂,急性药物过量的治疗主要是一般治疗,与其它药物过量处理相似。
保持气道通畅、呼吸和通风,监测心率和生命体征,不推荐催吐,对服药不久或仍有症状者如需要可在适当气道保护下插大孔胃管。
活性碳可用于减少度洛西汀在胃肠道吸收,已有研究显示活性碳可以减少AUC和Cmax,减少幅度约1/3。由于本口分布容积大,强制利尿、透析、输血、交换输液效果不明显。
处理药物过量时应考虑可能服用多种药物,特别注意正在或最近服用度洛西汀的患者摄入过量TCA,这类患者的三环类及其活性代谢产物累积可能加重临床症状,需要延长密切观察时间(见注意事项,药物相互作用)。如有治疗药物过量之外的表现,医生应考虑与中毒控制中心联系医生手册中列有注册中毒控制中心的联系电话。

【欣百达临床试验】
4个随机、双盲、安慰剂对照、固定剂量的临床研究评估了欣百达治疗抑郁障碍的疗效。入组对象为成年门诊病人,年龄18-83岁,均符合DSM-IV关于重度抑郁障碍的诊断标准。在其中2项研究中,患者被随机分入盐酸度洛西汀胶囊组60mg每日一次(分别为123例和128例)或安慰剂组(分别为122例和139例)治疗9周;第3项研究中,患者被随机分入盐酸度洛西汀胶囊组20mg或40mg每日二次(分别为86例和91例)或安慰剂组(89例)治疗8周;第4项研究中,患者被随机分入盐酸度洛西汀胶囊组40mg或60mg每日二次(分别为95例和93例)或安慰剂组(93例)治疗8周。没有证据表明盐酸度洛西汀胶囊日剂量超过60mg时有更多益处。
在上述4项研究中,欣百达在改善HAMD17项因子总分方面优于安慰剂组。
分析年龄、性别、种族等人口学特性与治疗结果的相关性,未发现因为上述人口学特性的差异而有不同疗效。

【欣百达药理毒理】
药理作用
度洛西汀是一种选择性的5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSNRI)。度洛西汀抗抑郁与中枢镇痛作用的确切机制尚未明确,但认为与其增强中枢神经系统5-羟色胺能与去甲肾上腺素能功能有关。临床前研究结果显示,度洛西汀是神经元5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂,对多巴胺再摄取的抑制作用相对较弱。体外研究结果显示,度洛西汀与多巴胺能受体、肾上腺素能受体、胆碱能受体、组胺能受体、阿片受体、谷氨酸受体、GABA受体无明显亲和力。度洛西汀不抑制单胺氧化酶。
毒理研究
遗传毒性:
度洛西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成(UDS)试验、中国仓鼠骨髓细胞姊妹染色单体交换试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:
雌性或雄性大鼠在交配前和交配中经口给予度洛西汀剂量达45mg/kg/天(根据mg/m2推算,相对于人最大推荐剂量60mg/天[MRHD]的7倍),未见对交配或生育力的影响。
大鼠和家兔致畸敏感期经口给予度洛西汀达45mg/kg/天(根据mg/m2推算,大鼠和家兔分别相当于MRHD的7倍和15倍),可见胎仔体重降低,未见致畸作用。无影响剂量为10mg/kg/天(根据mg/m2推算,大鼠和家兔分别相当于MRHD的2倍和3倍)。
大鼠围产期经口给予度洛西汀30mg/kg/天(根据mg/m2推算,大鼠相当于MRHD的5倍)时,幼仔出生后1天存活率、出生时和哺乳期体重下隆,无影响剂量为10mg/kg天。在剂量为30mg/kg/天时,幼仔出现行为改变,表现为反应性增高,如对噪音惊吓反就增强、自主活动减少。子代断奶后的生长和生殖行为未见不良影响。
致癌性:
大鼠和小鼠掺食法给予度洛西汀2年。雌性小鼠在度洛西汀剂量为140mg/kg/天(根据mg/m2推算,相当于MRHD的11倍)时,可见肝细胞腺瘤和肝细胞癌的发生率增加,无影响剂量为50mg/kg天(根据mg/m2推算,相当于MRHD的4倍)。雄性小鼠在度洛西汀剂量为100mg/kg/天(根据mg/m2推算,相当于MRHD的8倍)时,未见肿瘤发生率增加。雌性大鼠和雄性大鼠在剂量分别为27和36mg/kg/天(根据mg/m2推算,分别相当于MRHD的4和6倍)时,未见瘤肿发生率增加。

【欣百达药代动力学】
度洛西汀肠溶胶囊消除半衰期大约为12小时(变化范围为8-17小时),在治疗范围之内其药代动力学参数与剂量成正比。一般于服药3天后达到稳态血药浓度。度洛西汀主要经肝脏代谢,涉及两种P450酶:CYP2D6和CYP1A2。
吸收分布-口服盐酸度洛西汀肠溶胶囊吸收完全。平均滞后2小时,药物开始被吸收(Tlag),口服6小时后度洛西汀达到最大血浆浓度(Cmax)。进食不影响Cmax,但是将延迟达峰时间6-10小时,略微降低吸收程度,约10%。晚间一次服药与晨间一次服药相比,度洛西汀的吸收滞后3小时,表观清除增加1/3。
表观分布容积平均为1640升。度洛西汀与人体血浆蛋白有高度亲和性(>90%),主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。目前还未评价度洛西汀和其他高蛋白结合药物之间是否有药物相互作用,肝或肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合。
代谢和排泄-口服C14标记的度洛西汀以确定其人体内生物转化和降解。血浆中的度洛西汀仅占总放射标记物的3%,提示度洛西汀代谢广泛,代谢产物多。度洛西汀主要的生物转化途径包括结合后萘基环氧化以及进一步氧化。体外试验中CYP2D6和CYP1A2都可催化萘基环氧化,血浆中的代谢产物包括葡萄糖醛酸结合的4-羟基度洛西汀、硫酸结合的5-羟基6-甲氧基度洛西汀。尿中分离出多种其他代谢产物,有些仅出现在小的消除代谢旁路中。尿液中仅有少量未经代谢的盐酸度洛西汀原形(约占口服剂量的1%),大部分(约占口服剂量的70%)以盐酸度洛西汀代谢产物形式经尿液排出,大约20%经粪便排出。
特殊人群
性别-度洛西汀在男性、女性中的半衰期相似,不同性别无需调整剂量。
年龄-比较健康的老年女性(65-77岁)与健康中年女性(32-50岁)单次口服40mg度洛西汀后的药代动力学,基Cmax无差异,但老年女性的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)稍高(约25%),并且半衰期延长4小时。人群药代动力学分析提示:从25至75岁中,年龄每增加1岁,药物清除率下降约1%。但是年龄作为一个预测因素,仅能解释患者间个体变异的很小部分。无须根据年龄调整剂量(见用量用法)。
吸烟-吸烟者盐酸度洛西汀的牲利用度(AUC)减少约1/3。不推荐吸烟者调整剂量。
种族-尚未进行专门的药代动力学研究,探讨不同种族的药代动力学特征。
肾功能不全-关于度洛西汀对终末期肾脏疾病(ESRD)患者影响的数据非常有限。单次口服60mg度洛西汀后,接受长期间歇性血液透析的终末期肾病患者,其Cmax和AUC值比肾功能正常的人群增加约100%,然而两者消除半衰期近似。大部分经尿液排出的主要循环代谢产物为葡萄糖醛酸结合的4-羟基度洛西汀、硫酸结合的5-羟6-甲氧基度洛西汀,其AUC大约升高7-9倍,预计多次口服药物后增加会更加明显。因此,不推荐终末期肾病的患者(需要透析者),或严重肾功能损害(估计肌酐清除率[CrCL]30-80ml/mon)者,对度洛西汀的表观清除无显著影响。
肝功能不全-临床上明显的肝功能不全患者,度洛西汀的代谢和清除均下降。单次口服20mg度洛西汀后,6名中度肝功能不全肝硬化的患者(Child-Pugh B级)与年龄、性别相当的健康人群相比,平均血浆清除率为后者的15%,平均AUC斩后者增加5倍。虽然肝硬化患者的Cmax与肝功能正常者近似,但是,前者半衰期延长3倍(见[注意事项])。不推荐度洛西汀用于治疗有任何肝功能不全的患者(见[用量用法])。

【欣百达贮藏】
15~30℃室温保存

【欣百达包装】
铝塑泡罩包装,14粒/盒

【欣百达有效期】
24个月

【欣百达执行标准】
进口药品注册标准JX20050132

【欣百达批准文号】
注册证号H20110320

【欣百达生产企业】
企业名称:Eli Lilly and Company

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