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怡万之(注射用厄他培南)

新药编辑:新药快讯 更新时间:2015-03-28

  【怡万之药品名称】
 
  商品名称:怡万之
 
  通用名称:注射用厄他培南
 
  英文名称:Ertapenem for Injection
 
  【怡万之性状】
 
  怡万之为白色至类白色的冻干块状物。
 
  【怡万之适应症】
 
  怡万之适用于治疗成人由下述细菌的敏感菌株引起的下列中度至重度感染。继发性腹腔感染 :由大肠埃希菌、梭状芽孢杆菌、迟缓真杆菌、消化链球菌属、脆弱拟杆菌、吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌或单形拟杆菌引起者。复杂性皮肤及附属器感染 :由金黄色葡萄球菌(仅指对甲氧西林敏感菌株)、化脓性链球菌、大肠埃希菌或消化链球菌属引起者。社区获得性肺炎 :由肺炎链球菌(仅指对青霉素敏感的菌株,包括合并菌血症的病例)、流感嗜血杆菌(仅指β-内酰胺酶阴性菌株)或卡他莫拉菌引起者。复杂性尿道感染,包括肾盂肾炎:由大肠埃希菌或肺炎克雷白氏杆菌引起者。急性盆腔感染,包括产后子宫内膜炎、流产感染和妇产科术后感染 :由无乳链球菌、大肠埃希菌、脆弱拟杆菌、不解糖卟啉单胞菌、消化链球菌属或双路普雷沃氏菌属引起者。菌血症。
 
  【怡万之规格】
 
  1g(以厄他培南计)
 
  【怡万之用法用量】
 
  怡万之在成人中的常用剂量为1g,每日1次。怡万之可以通过静脉输注给药,最长可使用14天;或通过肌肉注射给药,最长可使用7天。当采用静脉输注给药时,输注时间应超过30分钟。对于那些适合使用肌肉注射给药进行治疗的感染,肌肉注射怡万之可作为静脉输注给药的一种替代疗法。不得将怡万之与其它药物混合或与其它药物一同输注。不得使用含有葡萄糖(α-D-葡萄糖)的稀释液。肾功能、体重正常的成人用药剂量指南继发性腹腔内感染:1g/日,IV/IM,总疗程5-14天。复杂性皮肤及附属器感染:1g/日,IV/IM,总疗程7-14天。社区获得性肺炎 :1 g/日,IV/IM,总疗程10-14天(疗程包括经过至少3天肠外途径给药后、临床症状得到改善时可能改为恰当的口服药物治疗的时间)。复杂性尿路感染,包括肾盂肾炎:1g/日,IV/IM,总疗程10-14天(疗程包括经过至少3天肠外途径给药后、临床症状得到改善时可能改为恰当的口服药物治疗的时间)。急性盆腔感染,包括产后子宫内膜炎、流产感染和妇产科术后感染:1g/日,IV/IM,总疗程3-10天。注 :肾功能正常是指肌酐清除率>90 mL/min/1.73 m2。适应症是指由指明的细菌引起的感染(参阅适应症)。肾功能不全的病人:怡万之可用于治疗伴有肾功能不全的成年病人的感染。对于肌酐清除率>30 mL/min/1.73 m2的病人无需调整剂量。对于患有重度肾功能不全(肌酐清除率≤ (smaller than or equal to) 30 mL/min/1.73 m2)以及终末期肾功能不全(肌酐清除率≤ (smaller than or equal to) 10 mL/min/1.73 m2)的病人,需将剂量调整为500 mg/日。接受血液透析的病人:对接受血液透析的患者,若在血液透析前6小时内按推荐剂量500 mg/日给予怡万之时,建议血液透析结束后补充输注怡万之150 mg。如果给予怡万之至少6小时后才开始接受血液透析,则无需调整剂量。尚无有关接受腹膜透析或血液过滤病人使用厄他培南的资料。当只检测了血清肌酐值时,可采用下列公式来估算肌酐清除率。血清肌酐值应以肾功能稳定状态时的测得值为准。男性:(体重kg) × (140 -的年龄)/72 × 血清肌酐值( mg/100 mL)。女性:0.85 × (男性的计算值)。肝功能不全病人:对于肝脏功能受损的病人无需调整剂量。(参阅药代动力学/特殊人群/肝功能不全,以及注意事项) 使用推荐的怡万之剂量时无需考虑年龄或性别差异。(参阅药代动力学/特殊人群)
 
  【怡万之不良反应】
 
  在临床研究中使用厄他培南治疗的患者总数超过1900名,其中超过1850名患者接受了剂量为1g的怡万之。在这些临床研究中所报告的不良事件的严重程度大多数为轻度至中度。据报告,大约20%接受过厄他培南治疗的患者出现与药物有关的不良事件。1.3%的患者因发生了被认为与药物有关的不良事件而停用厄他培南。厄他培南经肠外给药对患者进行治疗期间,最常见的与药物有关的不良事件为腹泻(4.3%)、输药静脉的并发症(3.9%)、恶心(2.9%)和头痛(2.1%)。厄他培南经肠外给药对患者进行治疗期间,报告了下列与药物有关的不良事件:常见(≥ (greater than or equal to) 1/100,< 1/10) :神经系统 - 头痛;血管 - 输药静脉的并发症,静脉炎/血栓性静脉炎;胃肠道 - 腹泻、恶心、呕吐。不常见(>1/1000,<1/100) :神经系统 - 头晕、嗜睡、失眠、癫痫发作、精神错乱;心脏及血管 - 药物外渗、低血压 ;呼吸、胸和纵隔 - 呼吸困难;胃肠道 - 口腔念珠菌病、便秘、返酸、与难辨梭状芽胞杆菌相关的腹泻、口干、消化不良、食欲不振;皮肤和皮下组织 - 红斑、瘙痒;全身不适及给药部位的异常 - 腹痛、味觉倒错、无力/疲劳、念珠菌病、水肿/肿胀、发热、疼痛、胸痛;生殖系统和乳房 - 阴道瘙痒。在临床研究中,厄他培南经肠外给药治疗的患者中有0.2%出现了癫痫发作,而采用哌拉西林/他唑巴坦治疗者为0.3 %,采用头孢曲松治疗者则为0%。在大多数临床研究中,继肠外给药治疗后改用了适宜的口服抗菌药(参阅临床药理)。在整个治疗期间和治疗后的14天随访期内,使用怡万之治疗的患者中发生与药物有关的不良事件包括上述不良事件、发生率为≥ (greater than or equal to) 1.0%(常见)的皮疹和阴道炎,以及发生率为>0.1%但<1.0%(不常见)的变态反应、不适和真菌感染。上市后经验:上市后报告的不良事件如下:免疫系统:过敏反应,包括过敏性样的反应(罕见);神经系统紊乱:幻觉(罕见)。实验室检查结果 在临床研究中,接受厄他培南经肠外给药治疗的患者中有≥ (greater than or equal to) 1.0%出现实验室检查结果异常,见下表在临床研究中,接受厄他培南经肠外给药治疗的患者有≥ (greater than or equal to) 1.0%报告的实验室检查结果异常(CLSA)的发生率.注:* 包括根据肾功能调整剂量的患者;** 包括随机被分配到1 g剂量组但调整到2 g剂量的患者;*** 包括也接受甲硝唑治疗的患者;N=治疗组中接受治疗的患者总数;ULN=正常值的上限。患者在接受怡万之肠道外给药治疗期间,最常观察到的与药物有关的实验室检查结果异常为ALT、AST、碱性磷酸酶增高及血小板计数降低。在大多数临床研究中,继肠外给予怡万之治疗之后都换用了适宜的口服抗菌药(参阅临床药理)。在整个治疗期间以及治疗后的14天随访期内,使用怡万之治疗的患者中发生与药物有关的实验室检查结果异常与上面列出的没有差异。其它与药物有关的实验室检查结果异常包括:血清直接胆红素、血清总胆红素、嗜酸性细胞、血清间接胆红素、PTT、尿中的细菌、BUN、血清肌酐、血清葡萄糖、单核细胞、尿中的上皮细胞和尿中的红细胞升高;多形核中性粒细胞、白细胞、红细胞比积、血红蛋白以及血小板数下降。
 
  【怡万之禁忌】
 
  禁止将厄他培南用于对本药品中任何成份或对同类的其它药物过敏者。由于使用盐酸利多卡因作为稀释剂,所以对酰胺类局麻药过敏的患者、伴有严重休克或心脏传导阻滞的患者禁止肌肉注射怡万之(参照盐酸利多卡因的使用说明书)。
 
  【怡万之注意事项】
 
  在接受β-内酰胺类抗生素治疗的患者中,已有严重的和偶发的致死性过敏反应的报道。有对多种过敏原过敏既往史的患者发生这些反应的可能性比较大。曾有报道指出,有青霉素过敏史的患者使用另一种β-内酰胺类抗生素治疗时发生了严重的过敏反应。开始怡万之治疗以前,必须向患者仔细询问有关对青霉素、头孢菌素、其它β-内酰胺类抗生素以及其它过敏原过敏的情况。如果发生对怡万之的过敏反应,须立即停药。严重的过敏反应需要立即进行急救处理。与其它抗生素一样,延长怡万之的使用时间可能会导致非敏感细菌的过量生长。有必要反复评估患者的状况。如在治疗期间发生了二重感染,应采取适当的措施。包括厄他培南在内的几乎所有抗菌药都有引发伪膜性结肠炎的报道,其严重程度可以从轻度至危及生命不等。因此,对于给予抗菌药物后出现腹泻的患者考虑这一诊断是重要的。研究表明,难辨梭状芽胞杆菌产生的毒素是引发"抗生素相关的结肠炎"的主要原因。肌肉注射怡万之时应谨慎,以避免误将药物注射到血管中。盐酸利多卡因是肌肉注射怡万之的稀释液。参照盐酸利多卡因的使用说明书。不考虑与药物相关性的前提下,临床研究中接受厄他培南治疗(1g,每日1次)的成人患者中有0.2%出现了癫痫发作。这种现象在患有神经系统疾患(如脑部病变或有癫痫发作史)和/或肾功能受到损害的病人中最常发生。应严格遵循推荐的给药方案,这对于那些具备已知的惊厥诱发因素的病人尤为重要。
 
  【怡万之孕妇及哺乳期妇女用药】
 
  尚未在孕妇中进行过充分的有良好对照的研究。只有当潜在的益处超过对母亲和胎儿的潜在危险时,才能在妊娠期间使用怡万之。厄他培南能分泌到人的乳汁中(参阅药代动力学,分布)。当给哺乳期妇女使用怡万之时,应慎重。
 
  【怡万之儿童用药】
 
  尚不清楚厄他培南在儿童中的安全性和疗效。因此,不推荐年龄小于18岁的病人使用怡万之。
 
  【怡万之药物相互作用】
 
  当厄他培南与丙磺舒同时给药时,丙磺舒与厄他培南竞争肾小管主动分泌,从而抑制后者的肾脏排泄。这会导致小的但有统计学意义的清除半衰期延长(19%)及增加全身性药物暴露的程度(25%)。当与丙磺舒同时给药时,无需调整厄他培南的剂量。由于对半衰期的影响小,建议不要采用同时给予丙磺舒的方法来延长厄他培南的半衰期。体外研究表明,厄他培南对P-糖蛋白介导的地高辛或长春碱的转运没有抑制作用,并且厄他培南也不是P-糖蛋白介导转运的底物。在人肝微粒体中进行的体外研究表明厄他培南对细胞色素6种主要P450(CYP)同工酶(1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和 3A4)介导的代谢没有抑制作用。厄他培南不太可能通过抑制P-糖蛋白或CYP介导的药物清除引起药物间相互作用(参阅药代动力学)。除了丙磺舒以外,尚未研究过与特定的临床药物间的相互作用。
 
  【怡万之药代动力学】
 
  给健康的年轻成人在30分钟内单次静脉输注厄他培南1g以及单次肌肉注射厄他培南1g后的平均血浆浓度:静脉输注(以恒定的速度静脉输注给药30分钟以上)0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、18小时、24小时的平均血浆浓度分别为155ug/mL、115ug/mL、83ug/mL、48ug/mL、31ug/mL、20ug/mL、9ug/mL、3ug/mL、1ug/mL。肌肉注射0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、18小时、24小时的平均血浆浓度分别为33ug/mL、53ug/mL、67ug/mL、57ug/mL、40ug/mL、27ug/mL、13ug/mL、4ug/mL、2 ug/mL。在剂量为0.5-2g的范围内,基于厄他培南的总药浓度测得的血浆浓度曲线下面积(AUC)小于药物剂量增加的比例。而基于未结合药物浓度测得的AUC增加的比例要大于药物剂量增加的比例。由于厄他培南能与血浆蛋白呈浓度依赖性结合,因此在推荐的剂量水平,怡万之具有非线性药代动力学特征。在健康成人中按每日1g的剂量通过静脉或肌肉注射多次给药时,未产生药物蓄积。吸收 将厄他培南用符合美国药典标准的1%盐酸利多卡因注射液(溶于生理盐水,不含肾上腺素) 溶解,肌肉注射推荐剂量1g后,厄他培南几乎完全被吸收。平均生物利用度约为90%。按每日肌肉注射1g的剂量计算时,达到血浆峰浓度(Cmax)所需的平均时间(Tmax)约为2.3小时。分布 厄他培南能与人的血浆蛋白高度结合,主要是白蛋白。在健康的年轻成人中,当血浆浓度增高时,厄他培南与蛋白的结合则减低,结合率从血浆浓度近似值小于100ug/mL时的95%左右下降至血浆浓度近似值为300ug/mL时的85 %左右。达到稳态时厄他培南的表观分布容积(Vss)约为8.2升。厄他培南能穿透由抽吸引起的皮肤水疱。在静脉给药1g/次/日的第3天,于每一取样点的皮肤水疱液中测得的厄他培南浓度如下:0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时的浓度分别为7ug/mL、12ug/mL、17ug/mL、24ug/mL、24ug/mL、21ug/mL、8ug/mL。皮肤水疱液中的AUC与血浆AUC之比为0.61。完成最后1次静脉输注厄他培南1 g后(治疗3-10天)连续5天,每天于随机的时间点,对5名骨盆感染的哺乳妇女(产后的5-14天)的乳汁中厄他培南的浓度进行检测。在最后1剂治疗的24小时内,5名妇女乳汁中厄他培南的浓度均小于0.13(检测下限)-0.38ug/mL;未检测峰浓度。停止治疗后的第5天,在4名妇女的乳汁中未检出厄他培南,一名妇女乳汁中检出痕量厄他培南 (小于0.13ug/mL)。代谢 在健康的年轻成人中,静脉输注1 g放射性同位素标记的厄他培南后,血浆中的放射活性主要来自厄他培南(94%)。厄他培南的主要代谢产物是无活性的β-内酰胺环被水解而形成的开环衍生物。用人肝微粒体进行的体外研究表明,厄他培南对细胞色素P450(CYP) 6种主要同工酶(1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4)所介导的代谢均无抑制作用(参阅药物相互作用)。体外研究表明,厄他培南对P-糖蛋白介导的地高辛或长春碱的转运无抑制作用。厄他培南不是P-糖蛋白介导转运的底物 (参阅注意事项,药物相互作用) 。清除 厄他培南主要通过肾脏清除。在健康的年轻成人中平均血浆半衰期约为4小时,其血浆清除率约为1.8升/小时。给健康的年轻成人静脉输注放射性同位素标记的厄他培南1g后,大约80%从尿中排出,其中约38%以原型排泄,37%以开环的代谢产物排泄。另有10%从粪中排出。给健康年轻成人静脉输注厄他培南1g,在给药后0-2小时期间,经尿液排出的厄他培南数量占用药剂量的百分比平均为17.4%,在给药后4至6小时期间为5.4%,而在给药后12至24小时期间为2.4%。特殊人群:肾功能不全 在26名伴有不同程度的肾功能损害的成年受试者(年龄31-80岁)中研究了厄他培南总体和未结合部分的药代动力学。单次静脉输注厄他培南1g后,未结合药物在轻度肾功能不全病人(Clcr 60-90mL/min/1.73 m2)和中度肾功能不全病人(Clcr 31-59mL/min/1.73 m2)中的AUC分别是健康年轻受试者(年龄25-45岁)的1.5倍和2.3倍。对于肌酐清除率≥ (greater than or equal to) 31mL/min/1.73m2的病人无需调整剂量。与健康年轻受试者相比,未结合药物在重度肾功能不全病人(Clcr 5-30mL/ min/1.73m2)和终末期肾功能不全病人(Clcr <10mL/min/1.73m2)中的AUC分别升高4.4倍和7.6倍。肾功能不全对全部药物的AUC影响幅度较小。对于肌酐清除率≤ (smaller than or equal to) 30mL/min/1.73m2的病人,厄他培南的推荐剂量为0.5g/日。给5名终末期肾功能不全病人单次静脉输注厄他培南1g后立即进行4小时血液透析,从其透析液中大约可回收给药量的30%。若在血液透析前6小时内使用厄他培南,建议将药物剂量增加150mg。(参阅用法和用量)。肝功能不全 尚未研究厄他培南在肝功能不全的病人中的药代动力学。然而,由于大约只有10%的药物可在粪中检出,结合体外研究结果,厄他培南似乎不经过肝脏代谢。(参阅注意事项及用法用量)。性别 在8名健康男性和8名女性受试者中评价了性别对厄他培南的药代动力学的影响。虽观察到一些差异,但可被归因于体重的不同。无需根据性别调整药物的剂量。老年病人 在年龄≥ (greater than or equal to) 65岁的7名健康男性和7名女性受试者中评价了年龄对厄他培南的药代动力学的影响。与年轻成人受试者相比,上述老年受试者的全部药物和未结合药物的AUC分别增加了37%和67%。此种变化归因于与年龄相关的肌酐清除率的改变。如果老年病人具有与其年龄相符的正常肾功能,则不必调整用药剂量。儿科病人 尚未研究厄他培南在儿科病人中的药代动力学。
 
  【怡万之药理毒理】
 
  药理作用:厄他培南的杀菌活性是由于能抑制细菌细胞壁的合成,此作用是通过厄他培南与青霉素结合蛋白(PBPs)结合而介导。在大肠埃希菌中,厄他培南对PBPs1a、1b、2、3、4及5均有强的亲和力,其中尤以PBPs2和PBPs3为著。厄他培南对一系列β-内酰胺酶引起的水解均有较好的稳定性,包括青霉素酶、头孢菌素酶以及超广谱β-内酰胺酶,但可被金葡属β-内酰胺酶水解。毒理研究:遗传毒性:在下列体外试验中,包括碱性洗脱/大鼠肝细胞试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、TK6人淋巴母细胞样细胞致突变试验,以及在小鼠体内微核试验中,均未发现厄他培南有致突变活性,也未发现有基因毒性。生殖毒性:当给小鼠和大鼠静脉注射厄他培南的剂量高达700mg/kg/日时,对交配行为、生殖力、生育力或胚胎存活均无影响。按体表面积计算,给予小鼠的这一剂量大约相当于给予人推荐剂量1g的3倍 ;按血浆AUC计算,给予大鼠这一剂量所产生的暴露值大约相当于给予人推荐剂量1g的1.2倍。当给小鼠和大鼠静脉注射厄他培南的剂量高达700mg/kg/日时,通过对胎儿外表、内脏和骨骼进行检查,未发现发育毒性。按体表面积计算,给予小鼠的这一剂量大约相当于给予人推荐剂量1g的3倍;就血浆AUC而言,给予大鼠这一剂量所产生的暴露值大约相当于给予人推荐剂量1g的1.2倍。然而,当给予小鼠的剂量达700mg/kg/日时,观察到胎儿的平均体重轻微减少以及骶尾椎骨化数目相应减少。在大鼠中,厄他培南能通过胎盘屏障。致癌性:尚未在动物中进行评估厄他培南潜在致癌性的长期研究。
 
  【怡万之贮藏】密封保存
 
  【怡万之包装】1瓶/盒
 
  【怡万之价格】会员价格:370元
 
  【怡万之批准文号】国药准字J20120052
 
  【怡万之生产企业】
 
  生产企业名称:法国LABORATOIRES MERCK SHARP DOHME CHIBRET

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